前言

痛風，爲(wéi / wèi)當代生活中常被提及的(de)慢性代謝性疾病，發病時(shí)苦不(bù)堪言；其誘因之(zhī)一(yī / yì ／yí)，即爲(wéi / wèi)高尿酸血症。針對痛風，當前使用較爲(wéi / wèi)廣泛的(de)藥物即爲(wéi / wèi)别嘌醇和(hé / huò)非布司他(tā)。而(ér)針對高尿酸血症，近年來(lái)首創藥物雷西納德的(de)上(shàng)市，給痛風患者帶來(lái)了(le／liǎo)希望，且針對于(yú)該靶點藥物的(de)開發，也(yě)許将開啓高尿酸血症、痛風治療的(de)新紀元！

 

什麽是(shì)高尿酸血症/痛風？

 

高尿酸血症，是(shì)由體内嘌呤代謝紊亂造成的(de)血清中尿酸鹽濃度過高，導緻的(de)代謝性疾病。高尿酸血症是(shì)痛風形成的(de)直接誘因，當血清尿酸濃度持續過高，尿酸鹽出(chū)現結晶沉積在(zài)軟組織或關節，繼而(ér)引起炎症反應，誘發痛風。目前，痛風在(zài)北美和(hé / huò)歐洲等發達國(guó)家的(de)發病率超過1%。随着生活水平的(de)提高，我國(guó)的(de)高尿酸血症和(hé / huò)痛風發病率也(yě)在(zài)持續增高，已經成爲(wéi / wèi)影響人(rén)們健康和(hé / huò)生活質量的(de)重要(yào / yāo)疾病之(zhī)一(yī / yì ／yí)。

                                               圖1：全球痛風流行病學

雷西納德介紹

 

雷西納德(Lesinurad)，2015年12月獲FDA批準上(shàng)市，2016年2月獲EMA批準上(shàng)市；且該品種已在(zài)多國(guó)獲批上(shàng)市。最初的(de)開發公司爲(wéi / wèi)美國(guó)Aread Biosciences公司，後由Astra Zeneca公司繼續開發（收購），但至今尚未對該品種做出(chū)任何明确的(de)計劃。PS：美國(guó)地(dì / de)區的(de)化合物專利期爲(wéi / wèi)2029年。

                                          

                                                  圖2：雷西納德/化學結構

 

該品種爲(wéi / wèi)首個(gè)尿酸選擇性重吸收轉運子(zǐ)1(uricacid reabsorption transporter 1，URAT1)抑制劑，通過抑制URAT1，增加尿酸的(de)排洩，從而(ér)用于(yú)輔助治療高尿酸血症相關的(de)痛風，且與黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他(tā)等藥物聯用療效更佳。PS：該品種目前帶有黑框警告，突出(chū)顯示急性腎衰竭風險升高，尤其是(shì)在(zài)不(bù)使用黃嘌呤氧化酶抑制劑的(de)情況下。

                                            圖3：雷西納德的(de)合成路線

雷西納德臨床前信息

 

Ø 年會數據報告

 

雷西納德和(hé / huò)别嘌醇、非布司他(tā)之(zhī)間未見藥物相互作用（2009美國(guó)ACR年會）；雷西納德可有效抑制OAT4轉運蛋白，由此可降低噻嗪類利尿劑的(de)血清尿酸鹽增加作用（2011倫敦EULAR年會）；雷西納德治療導緻尿酸分數排洩增加和(hé / huò)血清尿酸減少（2013加利福尼亞州聖地(dì / de)亞哥舉行的(de)第77屆ACR/ARHP年會）。

 

Ø NDA文件信息

 

藥理學方面，雷西納德抑制尿酸轉運到(dào)表達URAT1或OAT4的(de)人(rén)胚腎293細胞中，IC50值分别爲(wéi / wèi)7.3和(hé / huò)3.7 µM。雷西納德在(zài)體外抑制特定底物的(de)OAT1和(hé / huò)OAT3轉運，IC50值分别爲(wéi / wèi)4.3和(hé / huò)3.5 µM。

 

毒理學研究，大(dà)鼠（26周）、猴子(zǐ)（12個(gè)月）試驗評價了(le／liǎo)雷西納德的(de)毒性，劑量最高爬到(dào)了(le／liǎo)600 mg/kg/天，結果顯示：在(zài)給藥12周後，劑量大(dà)于(yú)300mg / kg /天的(de)猴子(zǐ)體内的(de)全身暴露明顯減少，且猴子(zǐ)爲(wéi / wèi)該品種的(de)敏感物種；建議劑量爲(wéi / wèi)200 mg/天，NOAEL數據可支持這(zhè)一(yī / yì ／yí)數據。

 

質量平衡研究（RDEA594-112）顯示，M4代謝物是(shì)由環氧中間體在(zài)人(rén)體内形成，環氧官能團是(shì)已知的(de)緻突變性結構預警，可能是(shì)潛在(zài)的(de)緻癌作用；在(zài)大(dà)鼠試驗中未檢出(chū)M4，表明環氧化物的(de)含量不(bù)高；但在(zài)爲(wéi / wèi)期12個(gè)月猴子(zǐ)試驗中，檢測到(dào)了(le／liǎo)環氧化物的(de)半胱氨酸結合物（M9a和(hé / huò)M9b）。

雷西納德III期臨床信息

 

一(yī / yì ／yí)項雙盲、對照、随機、多中心III期臨床試驗（NCT01510158,CLEAR1; NCT01493531,CLEAR2），招募患者爲(wéi / wèi)對别嘌醇反應不(bù)佳的(de)痛風患者，以(yǐ)評估與單獨使用别嘌醇比較，聯合使用雷西納德對患者的(de)安全性和(hé / huò)有效性。結果顯示，Lesinurad 200 mg和(hé / huò)400 mg與别嘌醇合用達首要(yào / yāo)終末指标患者比例顯著高于(yú)别嘌醇單用組；CLEAR1試驗中，Lesinurad 200 mg＋别嘌醇組、Lesinurad 400 mg＋别嘌醇組、别嘌醇單用組達首要(yào / yāo)終末指标患者比例分别爲(wéi / wèi)54%、59%、28%；CLEAR2試驗中分别爲(wéi / wèi)55%、67%、23%；痛風平均發生率和(hé / huò)痛風結節完全緩解患者人(rén)數各組間無顯著差别。

 

另一(yī / yì ／yí)項雙盲、對照、随機、多中心III期臨床試驗（NCT01510769，CRYSTAL），招募患者特點爲(wéi / wèi)尿酸結晶沉積所導緻的(de)慢性痛風，以(yǐ)評估單獨使用非布司他(tā)，及雷西納德聯合非布司他(tā)的(de)安全性和(hé / huò)有效性。結果顯示，雷西納德聯合非布司他(tā)治療可以(yǐ)提高降尿酸治療的(de)達标率，促進痛風石溶解，但同時(shí)也(yě)發現雷西納德可以(yǐ)導緻部分患者血肌酐升高，導緻腎功能損傷。

 

同靶點藥物在(zài)研情況

 

自首創藥物雷西納德上(shàng)市後，緊随其後的(de)相關品種爲(wéi / wèi)複方雷西納德/别嘌醇，再之(zhī)後即爲(wéi / wèi)2020年Fuji Yakuhin開發上(shàng)市的(de)同靶點品種Dotinurad；适應症均集中于(yú)痛風、高尿酸血症。

 

臨床在(zài)研藥物方面，進入III期階段的(de)品種僅有我國(guó)頂級制藥企業江蘇恒瑞的(de)SHR-4640，可以(yǐ)說(shuō)在(zài)該靶點方向跟随創新腳步飛快，再加上(shàng)該類藥物國(guó)内尚無産品上(shàng)市，其未來(lái)前景非常值得期待。

 

進入臨床II期的(de)品種，則相對較多，開發企業遍布國(guó)内外；其中，阿斯利康仍有品種在(zài)研（Verinurad）；而(ér)國(guó)内制藥企業對于(yú)該靶點的(de)開發有上(shàng)海珊頓醫藥的(de)SAP-001、益方生物科技的(de)D-0120-NA。

 

進入I期臨床的(de)品種，目前僅有近5個(gè)品種，國(guó)内藥企占比較大(dà)，分别爲(wéi / wèi)基石藥業的(de)CS3001、成都海創藥業的(de)HP501、江蘇新元素醫藥的(de)ABP-671、以(yǐ)及老牌研發企業天津藥物研究院的(de)泰甯納德。

 

                                                 表1：同靶點藥物在(zài)研情況

 

同适應症市場情況

 

如上(shàng)所述，雷西納德于(yú)高尿酸血症、痛風疾病領域的(de)有力競争者爲(wéi / wèi)别嘌醇、非布司他(tā)。别嘌醇爲(wéi / wèi)痛風疾病領域經典老藥，當前已上(shàng)市＞50年；而(ér)非布司他(tā)上(shàng)市時(shí)間也(yě)已＞10年。

 

 

本文轉載自藥智網